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Nachdem ein Notrufsignal des Raumschiffes Sulaco empfangen wurde, wird ein Team aus Colonial Marines mit den Ermittlungen betraut. Bei ihrer Ankunft finden die Marines nichts als Tod und Verwüstung auf dem riesigen Raumschiff. Ohne Hinweise darauf, wer oder was für die vollständige Vernichtung der Besatzung der Sulaco verantwortlich ist, durchsucht das Team das Schiff nach Hinweisen. Bis an die Zähne bewaffnet, betreten sie das Raumschiff, in der Gewissheit, dass ihr nächster Schritt ihr letzter sein könnte.
Soweit die Story, die Aliens Infestation zu Grunde liegt und auch Thema der Kampagne ist, die ihr in diesem Spiel bestreiten könnt. Denn es liegt an euch, herauszufinden, was mit der Sulaco geschehen ist und das führt euch nicht nur auf das Raumschiff an sich sondern auch an viele andere Schauplätze in den Tiefen des Weltalls. Damit ihr den Überblick behaltet, steht euch das Deep Space Display zur Verfügung, wobei ihr auf dem oberen Bildschirm euer Team durch die verschiedenen Missionen führt und zudem noch Angaben zu eurer Gesundheit, Munition und Primär- bzw. Sekundärwaffe seht.
Auf dem unteren Bildschirm könnt ihr euch einen Überblick über die Ausrüstung eurer Marines verschaffen. Zu Anfang wählt ihr aus einer recht großen Anzahl verschiedener Marines euren Squad aus, der dann das Team anführt. Ihr habt einen Umgebungsmonitor, der euch anzeigt, wie nah Aliens sind, könnt eure Marines verwalten, bekommt einen Überblick über eure Waffen und könnt die Karte einsehen. Dort werden dann auch eure Levelfortschritte angezeigt, ihr könnt ersehen, welche Bereiche ihr schon erkundet habt und welche ihr noch sondieren müsst. Natürlich könnt ihr nicht alle Bereiche einfach so betreten, zu manchen braucht ihr Hilfsmittel, wie etwa Taschenlampen oder Schlüsselkarten, damit diese erreichbar werden.
